15 มีนาคม 2554

ยาที่ใช้ในการรักษา SLE : Cyclosporine

 Cyclosporine




คุณสมบัติทางเคมีของ cyclosporine

Cyclosporine สามารถเขียนได้หลายชื่อ ได้แก่ Ciclosporin, Cyclosporin A, CsA, และ CyA

cyclosporineเป็น polypeptide ที่มีลักษณะโมเลกุลเรียงกันเป็นวงประกอบด้วยกรดอะมิโน 11 ตัว มีน้ำหนักโมเลกุลเท่ากับ 1202 


แยกได้เป็นครั้งแรกในปี ค.ศ. 1971 จากเชื้อรา Tolypocladium inflatum gams  cyclosporine จากธรรมชาติมี 25 ชนิด และอนุพันธ์อีกกว่า 2000 ชนิด

อนุพันธ์ที่ถูกนำมาใช้ในคนอย่างแพร่หลาย คือ cyclosporine A ซึ่งพบว่ามีฤทธิ์แรงที่สุดและให้ผลทางคลินิกดีที่สุด ในบรรดา cyclosporine ใดๆ รวมทั้ง cyclosporine A analogue ด้วย

Cyclosporine มีฤทธิ์เป็นกลาง ละลายไขมันได้ดี โดยสามารถละลายได้ใน  methanol  ethanol  acetone  ether  และ chloroform และละลายได้เล็กน้อยในน้ำและ saturated hydrocarbon


ข้อบ่งใช้

Cyclosporine มีข้อบ่งใช้ที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาในประเทศสหรัฐอเมริกา ดังนี้ 

1.             ใช้ป้องกันภาวะสลัดกราฟท์จากการปลูกถ่ายอวัยวะ (solid organ transplantation) ได้แก่ หัวใจ  ไต  ตับ

2.             ใช้ป้องกันภาวะ graft-versus-host disease ในผู้ป่วยที่ปลูกถ่ายไขกระดูก (bone marrow transplant disease) เนื่องจาก ไขกระดูกเป็นตัวสร้างเม็ดเลือดทุกชนิด ดังนั้นเมื่อมีการปลูกถ่ายไขกระดูก ไขกระดูกที่ถูกปลูกถ่ายเข้าไปจึงเป็นตัวไปโจมตีร่างกายแทน จึงใช้คำว่า “graft-versus-host disease แทน “graft rejection”

3.             Keratoconjutivitis sicca (โรคตาที่เกิดจากความผิดปกติของการสร้างน้ำตา)

4.             โรคเรื้อนกวาง

5.             โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (rheumatoid arthritis)

กลไกการออกฤทธิ์ (mechanism of action)

Cyclosporine มีฤทธิ์หลายด้าน 

ฤทธิ์ของ cyclosporine ที่ถูกนำมาใช้มากที่สุด คือ ฤทธิ์กดภูมิคุ้มกัน   

cyclosporine ออกฤทธิ์ได้แรงและจำเพาะต่อ lymphocyte โดยเฉพาะ T lymphocyte ชนิด T helper cells แต่มีผลน้อยต่อการทำงานของ phagocyte และ hemopoietic stem cells   

cyclosporine ไม่ได้เป็น lymphocytoxicity เพราะกระบวนการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของ lymphocyte จะกลับคืนได้หลังหยุดยา   

รวมทั้งไม่มีผลเป็น mutagen  กลไกการออกฤทธิ์จะออกที่ T helper cells  โดยยับยั้งกระบวนการสร้าง interleukin-2 (IL-2)  IL-3  IL-4  interferon-(IF-) และ tumor necrotic factor-(TNF-)  

 แต่ไม่มีผลต่อ IL-1, TNF- (ซึ่ง TNF- นั้นสร้างโดย antigen presenting cells และ macrophage) ออกฤทธิ์ โดยไปจับกับ cyclophillin (CpN) ทำให้ไปยับยั้งกระบวนการที่จะสร้าง interleukin-2 ในนิวเคลียส 

โดยจะออกฤทธิ์เมื่อเซลล์อยู่ในระยะ G0 หรือ G1 ใน ระยะแรกๆเท่านั้น ซึ่งเป็นระยะภายหลังการเกิด T cell activation แล้วพบว่า cyclosporine จะไปยับยั้งกระบวนการขั้นตอนแรกที่เกี่ยวข้องกับ signal transduction ผ่านเซลล์เมมเบรน  และกระบวนการ calcium influx ซึ่งทำให้แอนติเจนแปลกปลอม
 (ซึ่งอาจเป็น alloantigen จากอวัยวะที่ปลูกถ่ายเข้าไป) สามารถจับกับ T cell receptor 

แต่กลไกการออกฤทธิ์จริงๆยังไม่ทราบแน่ชัด cyclosporine ไปยับยั้งการสร้าง activation protein ที่ทำหน้าที่ขนส่งข้อมูลจาก ไซโตพลาสซั่มสู่นิวเคลียส 

หรือ อาจจะเป็นว่า cyclosporine ไปออกฤทธิ์ยับยั้งที่นิวเคลียสเลย โดยยับยั้งตัวที่กระตุ้นการสร้าง lymphokines นอกจากนี้ยังพบว่า cyclosporine ที่ขนาด 10-1000 mcg/Lจะยับยั้ง T cytotoxic cell-precursorsได้ร้อยละ 90 

ซึ่งเป็นผลโดยอ้อมจากจากการที่ T helper cells ถูกยาขัดขวางไม่ให้หลั่ง IL-2 ส่วนผลต่อ T suppressor cells นั้นพบว่า cyclosporine กระตุ้น T suppressor cells ซึ่งผลอันนี้เองทำให้ไปยับยั้ง T cytotoxic cells ในที่สุด 
ผลของ cyclosporine ต่อระบบภูมิคุ้มกัน พบว่าเป็นผลโดยอ้อม คือ ยับยั้งการนำเสนอ แอนติเจน (ในความเข้มข้นมากกว่า 1 mg/L) ยับยั้งกระบวนการกลืนกิน แอนติเจนโดยวิธี phagocytosis ยับยั้งการกระตุ้น B cell ซึ่งอาศัย T cell เป็นต้น 

นอกจากนี้ยังมีผลต่อ accessory cells คือ รบกวนปฏิกิริยาระหว่าง T lymphocyte และ macrophage และลดการทำงานของ macrophageทำให้ effector limb ของระบบภูมิคุ้มกันทำงานน้อยลง ผลต่อ thymus คือ ยับยั้งการทำงานของ thymus  grand และยับยั้ง programmed cell death  

ซึ่งอาจมีผลทำให้ผู้เปลี่ยนไตที่ได้รับ cyclosporine อยู่ มีระยะพักฟื้น (recovery phase ) หลังเกิดไตวายเฉียบพลันนานกว่าปกติ  cyclosporine มีผลน้อยต่อ natural killer cells และไม่มีผลต่อการสร้างเม็ดเลือดอื่นๆ

FIGURE : Sites of action of available immunosuppressants that inhibit the three-signal model of T-cell activation and proliferation.

 



ข้อดีของ cyclosporine

1              ออกฤทธิ์จำเพาะเจาะจงต่อภูมิคุ้มกันที่ทำหน้าที่สลัดกราฟ์ คือ T cell โดยไม่รบกวนภูมิคุ้มกันระบบอื่นๆ ดังนั้น อาการข้างเคียงที่เกิดจากการกดภูมิคุ้มกันอื่นจึงเกิดน้อย
2              ไม่ได้ทำลายหรือเป็นพิษต่อเม็ดเลือดขาว เมื่อหยุดให้ยาเม็ดเลือดขาวสามารถทำงานปกติได้
3              เพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ
4              ไม่ต้องเสี่ยงต่อผลข้างเคียงของ steroid หรือเสี่ยงน้อย
5              ไม่กดไขกระดูก ทำให้เม็ดเลือดชนิดอื่นๆ เช่น เม็ดเลือดแดง เกร็ดเลือด ทำงานได้อย่างปกติ


ข้อเสียของ cyclosporine

1              มีความผันแปรทางเภสัชจลนศาสตร์มาก ยกตัวอย่างค่า bioavailability ของยารูปแบบดั้งเดิม มีค่าไม่แน่นอนมีค่าตั้งแต่ 5-90%
2              มีช่วงการรักษาแคบ
3              มีผลข้างเคียงที่รุนแรง เช่น เป็นพิษต่อไต อาจทำให้ผู้ที่ได้รับการปลูกถ่ายไต ไตวายอีกครั้งได้
4              การประเมินว่า ไม่ได้ผลการรักษาหรือเกิดพิษทำได้ยาก โดยเฉพาะในผู้ที่ได้รับการปลูกถ่ายไต จะต้องส่งผลตรวจที่ยุ่งยากมากขึ้น

รูปแบบยา
1.             รูปแบบดั้งเดิม (conventional formulation-Sandimmune®)
                •             Oil-based oral solution 100 mg/mL = 50 mL
                •             Soft gelatin capsule 25 & 100 mg
                    
               

2.             New formulation-Neoral®
                •             Microemulsion
                  

3.             Injection 50 mg/ml , 1 and 5 ml


เภสัชจลนศาสตร์
                 

การดูดซึม

Cyclosporine ส่วนใหญ่ถูกดูดซึมช้าๆที่ลำไส้เล็ก  การดูดซึมเป็นแบบ “zero order” คือ การดูดซึมจะคงที่ไม่ขึ้นกับปริมาณยา แต่จะขึ้นกับระยะเวลาของยาที่ทางเดินอาหาร(gut transit time)และน้ำดีเป็นหลัก  เนื่องจาก cyclosporine มีคุณสมบัติที่ละลายได้ดีมากในไขมัน ดังนั้นการดูดซึมต้องอาศัยน้ำดีและไขมันเป็นตัวช่วย
                                 
Cyclosporine มี bioavailability แตกต่างกันมากตั้งแต่ร้อยละ 5-90 ค่าเฉลี่ยประมาณร้อยละ 30  มีการศึกษาในผู้ป่วยปลูกถ่ายไตบางราย ซึ่งได้รับยารับประทานขนาดเดิมที่วัดห่างกัน 1 สัปดาห์ อาจแตกต่างกันได้ถึง 80 เท่า

ความสัมพันธ์ที่ไม่แน่นอนระหว่างขนาดยาที่รับประทานกับระดับยาในเลือดนี้เป็นส่วนหนึ่งของปัญหาในการปรับขนาดยาให้ผู้ป่วย ความแตกต่างนี้ขึ้นกับวิธีที่ใช้วัดระดับcyclosporine ในเลือด และระยะเวลาตั้งแต่การบริหารยา 

ถ้าใช้วิธี high performance liquid chromatography (HPLC) จะได้ค่าต่ำกว่าวิธี radioimmunoassay (RIA) ซึ่งใช้ polyclonal antibody ถึงร้อยละ 25 เนื่องจากวิธี RIA จะวัดรวม metabolite ของ cyclosporine ด้วย ในขณะที่วิธี HPLC ค่อนข้างจำเพาะต่อcyclosporine เอง   

นอกจากนี้ระยะเวลาตั้งแต่บริหารยาจนระดับยาในเลือดสูงสุด(Tmax) มีค่าแตกต่างกันได้มากในแต่ละบุคคล ตั้งแต่ 1-8 ชั่วโมง (ค่าเฉลี่ย 3.5 ชั่วโมง)ทั้งนี้เป็นเพราะมีความแตกต่างกันในด้านการทำงานของระบบย่อยอาหารและระดับน้ำดี ในแต่ละคนมีค่าไม่เท่ากัน 

ในผู้ป่วยบางคนอาจพบจุดที่มีระดับยาสูงสุดครั้งที่ 2 (second peak) ห่างจากจุดแรก 6 ชั่วโมง อธิบายปรากฏการณ์นี้จากการที่น้ำดีช่วยในการดูดซึมcyclosporine 

ดังนั้น ถ้าบริหารยาพร้อมอาหารอาจจะกระตุ้นการหลั่งน้ำดีและทำให้มี second peak ของ cyclosporineได้ การบริหารยา cyclosporine พร้อมอาหารก็อาจทำให้การดูดซึมของยาเพิ่มขึ้น  เท่าเดิม  หรือลดลงได้ 

ทั้งนี้เพราะอาหารมีผลที่ซับซ้อนต่อbioavailabilityของยาหลายด้าน  เช่น  มีผลต่อการละลายของตัวยา  การเคลื่อนไหวของลำไส้  ระบบการทำงานของเอนไซม์  และการไหลเวียนโลหิตในลำไส้ 

อย่างไรก็ตามข้อมูลส่วนใหญ่ยังแนะนำให้รับประทาน cyclosporine พร้อมอาหาร เพื่อเพิ่มการดูดซึมของยา การดูดซึมของยาจะเพิ่มขึ้นหากได้รับร่วมกับUrsodeoxycholic acid หรือ ได้ยา cyclosporine ในรูปแบบ microemulsion   

การดูดซึมยาจะลดลงถ้ามีภาวะดังต่อไปนี้ คือ biliary diversion ได้รับยา cholestyramine  ภาวะน้ำดีหยุดหลั่ง (cholestasis)  ภาวะอุจจาระมันเยิ้ม (steatorrhea) ภาวะตับอ่อนทำงานบกพร่อง  การเคลื่อนไหวของลำไส้เพิ่มขึ้น  เป็นต้น  

 หลังการปลูกถ่ายไต ค่า bioavailability จะลดลง และจะค่อยๆเพิ่มขึ้นจนเท่ากับก่อนผ่าตัดใน 6 เดือน  ยังไม่ทราบสาเหตุแน่ชัดของปรากฏการณ์นี้ ส่วนผู้ป่วยinflammatory bowel disease การดูดซึมยาผ่านทางเดินอาหารจะลดลง

ปัจจัยที่มีผลต่อการดูดซึมยาได้แก่

                                (1) ระยะเวลาหลังการเปลี่ยนถ่ายไต พบว่า bioavailability ของยาจะลดลง หลังจากเปลี่ยนถ่ายไตภายใน 3เดือน   แต่หลังหลังจากเปลี่ยนถ่ายไต 6 เดือน bioavailability มีค่าเท่าเดิมไม่เปลี่ยนแปลง
                                (2) การไหลเวียนของน้ำดี  เนื่องจาก cyclosporine ถูกดูดซึมในรูป micelle ซึ่งมีน้ำดีเป็นตัวช่วย  ปกติน้ำดีจะถูกขับออกทาง T tube  เมื่อ T tube เกิดการตีบตันจะทำให้น้ำดีไหลเข้าไปทาง ทางเดินอาหาร แล้วไป form micelle กับ cyclosporine  มีผลทำให้การดูดซึมของ cyclosporine เพิ่มขึ้น ในสภาวะที่มีการobstructionของBile flow (จะมี t- bilirubin สูงกว่าปกติ) พบว่า clearance ของ cyclosporine จะลดลง
                                (3) การทำงานของตับ ในผู้ป่วยโรคตับ bioavailabilityจะลดลง1-3 เท่า เพราะการสร้างและ หลั่งน้ำดีลดลง ทำให้การดูดซึม cyclosporine ลดลง
                                (4) สภาวะของระบบทางเดินอาหาร
- ในสภาวะท้องร่วงจะทำให้การดูดซึมของ cyclosporine ถูกรบกวน
                                - ยาที่มีผลต่อ GI motility และ gastric emptying time  เช่น metoclopramidde จะเพิ่ม GI motility ทำให้มี gastric emptying time สั้นลง  ทำให้มีการดูดซึมยาได้มากขึ้น
                                - ความยาวของลำไส้เล็ก ถ้าลำไส้เล็กยาว จะทำให้ bioavailability เพิ่มขึ้น
                                - อาหารที่มีไขมันสูงจะทำให้bioavailability เพิ่มขึ้น
                                (5) สภาวะโรค ในผู้ป่วย cystic fibrosisและเบาหวาน จะทำให้ bioavailability ลดลง เสี่ยงต่อการปฏิเสธอวัยวะ

พบว่า cyclosporineในแบบยากินทั้งชนิดแคปซูลและน้ำมีbioavailability เท่ากัน แต่มีค่าต่ำกว่าในรูปแบบยาฉีด 

   คิดเป็นอัตราส่วน bioequivalence ของยากินต่อยาฉีดเท่ากับ 1:3 ทำให้การบริหารยาในรูปแบบยาฉีดมีโอกาสเกิดผลข้างเคียง ได้มากกว่าในรูปยารับประทาน

  ปัจจุบันมียารูปแบบใหม่ คือ microemulsion ซึ่งเพิ่มการดูดซึมและให้ bioavailability ดีขึ้น โดยค่า AUCของยารูปแบบ microemulsion จะมากกว่ารูปแบบดั้งเดิมร้อยละ 20-50 รวมทั้งค่า Cmax จะมากกว่าร้อยละ 40-106 ค่าbioavailability ที่แน่นอนของยารูปแบบ microemulsion ยังไม่มีการศึกษา
                 
การเปลี่ยนจากรูปแบบดั้งเดิมเป็นรูปแบบ microemulsion
 แนะนำให้เปลี่ยนขนาดแบบ 1:1 คือ ใช้ขนาดเดิมที่เคยใช้ ยกเว้นผู้ป่วยที่มี trough level อยู่ใน high normal range ให้ลดขนาดยาของ  microemulsion formulation ลง 10%

การกระจายตัวของยา
เมื่อยาถูกดูดซึมแล้วจะอยู่ในกระแสเลือดในระยะแรก  โดยจะอยู่ในส่วนของพลาสมา 33-47 %  lymphocyte 4-9%  granulocyte 5-12%   และ erythrocyte 41-58%  ในส่วนของพลาสมานั้นอยู่ในน้ำพลาสมา (plasma water) ประมาณ 1-5 % และ จับกับ plasma protein ประมาณ 40-60 %

โดยพบว่ายาจะจับกับ Lipoprotein ในเม็ดเลือดแดงประมาณ 35-55 % ของทั้งหมด และจับกับ lipoproteinในเม็ดเลือดขาวเท่ากับ 5%  สัดส่วนของ lipoprotein ที่จับ คือ high density lipoprotein (HDL) 34 %  low density lipoprotein (LDL) 10% และ very low density lipoprotein (VLDL) 10%

การจับของ cyclosporine กับเม็ดเลือดแดงจะเพิ่มขึ้นถ้าอุณหภูมิลดลง และจะอิ่มตัวเมื่อระดับยาอยู่ที่35 mg/L คุณสมบัตินี้ทำให้ผลการวัดระดับยาในซีรั่มและพลาสมามีการเปลี่ยนแปลงคลาดเคลื่อน 

โดย cyclosporine บางส่วนจะอยู่ในรูปอิสระ ซึ่งจะไม่มีผลต่อระดับยาและอาการข้างเคียงแต่อย่างใด  การที่ยาจับกับโมเลกุลของไขมันมีข้อดี คือ จะลดผลข้างเคียงของยา 

พบว่าถ้าระดับ serum cholesterol น้อยกว่า 120 mg/L จะเกิดพิษต่อระบบประสาทส่วนกลางได้ ปริมาตรการกระจายของยา มีค่า 4-5 L/kg (ค่าเฉลี่ย 4.5 L/kg) ปัจจัยที่มีผลต่อการกระจายตัวของ cyclosporineได้แก่ ระดับ hematocrit , lipoprotein , cyclophillinเป็นต้น

ผู้ป่วย aplastic anemia ซึ่งมีปริมาณเม็ดเลือดแดงลดลงทำให้การกระจายยาไปในส่วนเม็ดเลือดแดงลดลงด้วย

หลังจากการบริหารยา cyclosporine หนึ่งครั้งจะสามารถพบยาได้ทุกอวัยวะ cyclosporine จึงมีผลข้างเคียงต่อหลายระบบ และถ้าได้รับยาติดต่อกันหลายครั้ง ยาจะยังติดค้างอยู่แม้จะหยุดยาไปนานกว่า 20 วัน 

อวัยวะหรือเนื้อเยื่อที่พบการสะสมของยามากได้แก่ ตับ  ตับอ่อน  เนื้อเยื่อไขมัน  หัวใจ  ปอด  ไต  เนื้อเยื่อประสาท และกล้ามเนื้อ เรียงตามลำดับ  การกระจายนี้จะสัมพันธ์กับระดับ cyclophilin และไขมันในเนื้อเยื่อนั้นๆ cyclosporine เคลื่อนที่ผ่าน blood brain barrier ได้น้อย แต่สามารถผ่านรกและขับออกทางน้ำนมได้ดี
                
 ปัจจัยที่มีผลต่อการกระจายตัวของยาได้แก่  Hematocrit , Lipoprotein content และ body temparature

                                -Hematocrit (Hct)  พบว่า Hct มีความสำคัญกับอัตราส่วนของ c yclosporineใน whole blood ต่อ plasma การเพิ่มของ Hct จะสัมพันธ์ไปในทางบวก กับการเพิ่มระดับของcyclosporine

                                -Lipoprotein content เนื่องจาก cyclosporineจับกับ lipoprotein สูงมากในพลาสมา โดยเฉพาะ HDL ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงระดับของ HDL จะมีผลต่อระดับ cyclosporine ในผู้ป่วย typeV lipoproteinemia จะมีระดับ serum cyclosporineสูงขึ้น

                                -Body temparature เมื่ออุณหภูมิร่างกายเพิ่มขึ้น cyclosporine จะเคลื่อนย้ายจากเม็ดเลือดแดงมายัง พลาสมา เมื่อวัดระดับยาในพลาสมา จะพบว่า มีระดับของ cyclosporine เพิ่มขึ้น

เมตาบอลิสมและการกำจัดยา
 
Cyclosporineถูกย่อยสลายโดยเอนไซม์ cytochrome P450 ในตับ  โดย isoenzyme  หลักที่เกี่ยวข้อง คือ P450 III A1

ซึ่งเอนไซม์ตัวนี้เป็นตัวเดียวกับที่ย่อยสลายยา และฮอร์โมนหลายชนิด เช่น nifedipine , cortisol และ quinidine  

ภายหลังการย่อยสลายแล้วจะได้metabolites อย่างน้อย 25 ชนิด โดยเรียกชื่อเป็น AM1 , AM10 , … , AM19 พบว่า metabolitesเหล่านี้มีการกระจายตัวต่างจาก cyclosporine และยังมีฤทธิ์ของ cyclosporine เหลือประมาณ 10-20 % metabolite ตัวที่สำคัญ คือ AM1, AM9 และ AM4N เพราะออกฤทธิ์กดภูมิคุ้มกันได้ด้วย

การย่อยสลาย cyclosporine พบได้ที่ระบบทางเดินอาหาร (gastrointestinal metabolism)ด้วย เชื่อว่า การเมตาบอลิสมที่ทางเดินอาหารนี้มีผลต่อ first pass metabolism และความแตกต่างใน cytochromeP450IIIA gene expression ของแต่ละบุคคลเป็นเหตุหนึ่งของ variability ที่พบในเภสัชจลนศาสตร์ของ cyclosporine  

การเพิ่มขึ้นของเอนไซม์นี้เป็นเหตุให้มี cyclosporine bioavailabilityที่ต่ำ ในผู้ป่วยโรคตับและไตวาย การบริหารยาอื่นที่ต้องอาศัยเอนไซม์cytochromeในการย่อยสลายอาจมีผลกระทบกับระดับยา cyclosporine ได้ 

เช่น CytochromeP450 inhibitor คือ  ketoconazole , erythromycin , oral contraceptive, calcium channel antagonist จะเพิ่มระดับยา cyclosporine
 
ในขณะที่ cytochrome P450 inducer เช่น rifampin , phenobarbital  , phenytoin , carbamazepine และ valproate จะลดระดับยา
ยาที่ออกฤทธิ์ลดระดับ Cyclosporine

Carbamazepine
Phenobarbital
Phenytoin
Rifampin
Isoniazid               
Cholestyramine
Griseofulvin
Heparin
Meprolol
Nafcillin
Probucol              
 Sodium valproate
Sulfadimidine   sulfamethazine +trimehoprime
sulfamethoxazol +Trimethoprime
Ticlopidine
Warfarin               
Omeprazole
Primidone

ยาที่ออกฤทธิ์เพิ่มระดับ cyclosporine
    
Bromocriptine
Clarithromycin
Danazol
Diltiazem
Erythromycin
Fluconazole
Itraconazole
Ketoconazole
Methylprednisolone
methyltestosterone
Metoclopramide
Nicardipine
Verapamil           Acetazolamide
Amikacin
Amiodarone
Bile salts
Cimetidine
Ciprofloxacin
Colchicin
Digoxin
Estradiol
Framycetin
Imipenam/Cilastin
Josamycin
 Levonorgestrel and Estradiol
Methotrexate
Metronidazole
Nifedipine
Norethindrone and norethisterone
Norfloxacin
Phynylamine
Propafenone
Pristinamycin
Roxithromycin
sulfamethoxazole and trimethoprim
Sulindac
Tobramycin
Vancomycin
Warfarin

ยาที่ให้ร่วมกับ Cyclosporine แล้วมีผลต่อหน้าที่ของไต
Aminoglycoside antibiotic
Melphalan
AmphotericinB
NSAIDs
Diuretic               
Trimethoprim with sulphamethoxazole
Trimethoprim alone
Acyclovir
Ganciclovir


ยาที่ให้ร่วมกับ Cyclosporine แล้วก่อให้เกิดผลข้างเคียงมากขึ้น คือ Lovastatin

อย่างไรก็ตามมิได้เป็นข้อห้ามอย่างเด็ดขาด ในการใช้ยาเหล่านี้ร่วมกับ cyclosporine แต่ต้องระวังเพราะระดับ cyclosporineอาจมีการเปลี่ยนแปลงได้มาก 

นอกจากนี้ไม่ควรใช้ยาที่อาจมีผลต่อการทำงานของไตร่วมกับ cyclosporine เช่น  Aminoglycoside , melphalan, amphotericin B , NSAIDs, lovastatin (เคยมีรายงานพบ myolysis อย่างรุนแรง) ปัจจัยอื่นที่มีผลต่อเมตาบอลิสมของ cyclosporine ได้แก่ อายุ  โรคตับ  circadian  variation
                 
ปัจจัยที่มีผลต่อการเปลี่ยนแปลง cytochrome P450 isoenzyme

                               -พันธุกรรม จะขึ้นกับโครงสร้างของ cytochrome P450 isoenzyme
                                -อายุ เช่น เด็กจะมีการกำจัดยาสูงกว่าผู้ใหญ่

ปัจจัยที่มีผลต่อการกำจัดยา ได้แก่
                                -การสร้างและหลั่งน้ำดี เนื่องจาก cyclosporine จะถูกกำจัดโดยทางน้ำดีเป็นหลัก

ปัจจัยที่มีผลต่อ pharmacodynamic ของยา Cyclosporine
                                (1) Drug-Drug interaction ได้แก่
                                -Enzyme inhibitor  เช่น ยา erythromycin , ketoconazole , fluconazole , diltiazem , nicardipine จะทำให้ความเข้มข้นในเลือดของcyclosporine
                                -Enzyme inducer  เช่น phenytoin , Phenobarbital, Isoniazid, Rifampin จะทำให้ความเข้นข้นของ cyclosporine ในเลือดลดลง
                                -Azathioprineจะมีผลทำให้ความเข้มข้นของ cyclosporine ในเลือดลดลง ซึ่งยังไม่ทราบกลไกการเกิดที่แน่ชัด
                                -Allopurinol จะมีผลทำให้ความเข้มข้นของ cyclosporine ในเลือดลดลง  โดยallopurinal จะไปลดmetabolism ของ cyclosporine
                                -Sulfamethoxazole + Trimethoprim  จะมีผลทำให้ความเข้มข้นของ cyclosporineในเลือดเพิ่มขึ้น ซึ่งยังไม่ทราบ กลไกการเกิด drug interaction ที่แน่ชัด
                                - Grapefruit  juice พบว่าเมื่อให้ grapefruit juice ร่วมกับ oral cyclosporine จะมีผลทำให้ระดับ cyclosporine เพิ่มขึ้น  เนื่องจาก grapefruit  juice มีผลไปยับยั้ง enzyme cytP450 3A
                                -Serum lipid parameters พบว่า triglyceride , total cholesterol และ apoB จะมีความสัมพันธ์ในเชิงเส้นตรงในทางบวกกับระดับยาcyclosporineในผู้ป่วยปลูกถ่ายไตที่ได้รับimmunosuppressive agent 3 ตัวร่วมกัน คือ cyclosporine, azathioprine และ prednisolone หลังจากการเปลี่ยนถ่ายไตได้ 6 เดือน


การขับยา
Cyclosporine น้อยกว่าร้อยละ 1 ถูกขับออกทางปัสสาวะในรูปเดิม

อัตราการกำจัดในเด็กจะสูงกว่าในผู้ใหญ่ ร้อยละ40 และยังมีการดูดซึมยาน้อยกว่าผู้ใหญ่ ร่วมกับมีปริมาตรการกระจายยาเพิ่มขึ้นทำให้เด็กต้องใช้ยาในขนาดที่สูงและถี่กว่า   

อัตราการกำจัดจะลดลงในผู้สูงอายุ  ผู้ที่เป็นโรคตับและผู้ที่มี LDL ต่ำ  ส่วนผู้ที่มี bilirubin  alanine aminotrasferaseในเลือดสูงผิดปกติ ควรได้รับยาห่างออกไป     

ยาโดยส่วนใหญ่ร้อยละ 90ของยาถูกขับออกทางน้ำดี    มีเพียงส่วนน้อย คือ ร้อยละ 1  ที่ถูกขับทางปัสสาวะ  ขนาด cyclosporine ที่ทำให้ได้ระดับยาหนึ่งๆในผู้ป่วยที่มีไตเสื่อม  จะไม่เปลี่ยนแปลง แต่มักต้องใช้ระดับยาที่ค่อนข้างต่ำเพื่อหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงทางไต

ผลข้างเคียงของ Cyclosporine
Cyclosporineมีผลข้างเคียงต่อหลายระบบที่สำคัญได้แก่ ไตและผิวหนัง และที่พบบ่อย คือ ขนดก (ร้อยละ 58)  เหงือกหนา(ร้อยละ  52)  มือสั่น (ร้อยละ 30)  ผลข้างเคียงอย่างอื่นมีน้อยพบได้ไม่ถึงร้อยละ 10   อาจพบ Serum Creatinine สูงขึ้นได้  ร้อยละ 30 ใน ร้อยละ 33.3ของผู้ป่วยที่ได้รับยาส่วนใหญ่ผู้ป่วยมักทนยาได้ดี อื่นๆ เช่น ความดันโลหิตสูง

กล่าวโดยสรุป คือ Cyclosporine เป็นยาที่มีความผันแปรทางเภสัชจลนศาสตร์มาก เนื่องจากมีปัจจัยที่เกี่ยวข้องและมีผลกระทบต่อเภสัชจลนศาสตร์มาก ไม่ว่าจะเป็นการเกิดอันตรกิริยาต่อกันระหว่างยา สภาวะโรค อาหาร ดังนั้น จึงต้องทำการวัดระดับยา cyclosporine และมีการติดตามอย่างเหมาะสม


ที่มา : ภญ. . รจเรศ หาญรินทร์.การตรวจตราติดตามวัดระดับยา cyclosporine ในเลือด  (Therapeutic drug monitoring of cyclosporine)