ยาที่ใช้รักษา SLE :Cyclophosphamide

Cyclophosphamide (ไซโคลฟอสฟาไมด์)

 

กล่าวโดยสรุป

 ขอบงใช  

ใชในมะเร็งตอมนํ้าเหลืองชนิด Hodgkin’s  และ non-Hodgkin’s lymphoma,  มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด

Chronic lymphocytic  leukemia  และ Chronic granulocytic  leukemia,  มะเร็งไขกระดูก

(multiple myeloma) มะเร็งเตานม   และมะเร็งรังไข

 ขนาดยาที่ใชตอวัน

เด็ก: SLE ใหทาง IV 500-750 mg./m2 ทุกเดือน ขนาดสูงสุด 1 g./m2

        Vasculitis ใหทาง IV 10 mg./kg ทุก 2 สัปดาห

ผูใหญและเด็ก:

- ใหทางปาก ขนาด 50-100 mg/m2/d continuous หรือ 400-1000 mg/m2 intermittent แบงใหนานกวา 4-5 วัน

- ให IV: single dose 30-50 mg/kg  สามารถใหยาซํ้าทุก 2-4  สัปดาห 

ขนาดสูงสุดสําหรับผูที่ไมปลูกถายไขกระดูก คือ 190 mg/kg

- continuous daily dose: 1-2.5 mg/kg/d

- autologous bone marrow transplantation: IVPB: 50 mg/kg/dose 4  วัน หรือ 60mg/kg/dose 2 วัน 

โดยมากขนาดยาทั้งหมดมักจะแบงใหนานกวา 2-4 วัน

- ควรปรับขนาดยาในผูปวยโรคไต

ขนาดยาที่มีใช  50 mg/tab, 200 mg. inj

Pregnancy risk factor D

ขอหามใช

1. หญิงตั้งครรภ

2. ผูปวยที่แพยา Cyclophosphamide

ผลขางเคียงของยา

- ผมรวง (หลังจากใชยาไปแลว 3 สัปดาห) คลื่นไสอาเจียน (ขนาดที่สูง) นอกจากนี้ยังพบอาการเบื่ออาหาร ทองรวง ปวดทองได

- มีผลตอไขกระดูก (Myelosuppressive) (1-10%)  ทําใหจํานวนเม็ดเลือดขาวและจํานวนเกล็ดเลือดลดลง ซึ่งภาวะ

เหลานี้จะคืนกลับภายใน 21 วัน

นอกจากนี้ทําใหเกิด  อาการปวดศีรษะ เปนผื่นคันที่ผิวหนัง และรอนวูบวาบบริเวณใบหนาได

อาการพิษจากยา การไดรับยาเกินขนาด จะกดไขกระดูก ผมรวง คลื่นไสอาเจียน

การแกไขอาการพิษ รักษาตามอาการ

ปฏิกิริยาตอกันของยาที่สําคัญ

1. ลดประสิทธิภาพยา Digoxin

2. เพิ่มพิษยา Allopurinol, Anesthetic agent, Chloramphenicol, Cimetidine, Doxorubicin,

Phenobarbital, Phenytoin และ Thiazide diuretic

คําแนะนําแกผูปวย

1. ใหรับประทานยาขณะทองวาง หากมีหากมีอาการคลื่นไสอาเจียนเกิดขึ้นใหรับประทานยาพรอมอาหาร

2. ควรรายงานแพทยหากมีอาการดังตอไปนี้มีเลือดออกหรือมีจํ้าเลือดผิดปกติ    มีอาการไข ไอตลอดเวลา, congestion,shortness of breath, 

มีอาการปวดขอ ปวดทอง มีอาการออนเพลียผิดปกติเบื่ออาหารหรือนํ้าหนักลด

3. ควรมีการคุมกําเนิดในระหวางการรักษา

Picture from nature.com/nri/journal/v6/n2/fig_tab/nri1779_

คำอธิบายรายละเอียดพอสังเขป

ไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) เป็นอนุพันธ์ของไนโทรเจนมัสทาร์ด (nitrogen mustard derivatives) อยู่ในรูปสารที่ไม่ออกฤทธิ์  

เมื่อเข้าสู่ร่างกายจะถูกเปลี่ยนเป็นสารออกฤทธิ์ที่ตับโดยเอนไซม์ cytochrome P450 สารออกฤทธิ์ของไซโคลฟอสฟาไมด์คือฟอสโฟราไมด์ มัสทาร์ด (phosphoramide mustard) ซึ่งออกฤทธิ์โดยจับกับส่วนประกอบในสายดีเอ็นเอ (DNA) ซึ่งเป็นสารพันธุกรรมที่สำคัญ ทำให้เซลล์มะเร็งมีการเชื่อมสายดีเอ็นที่ผิดปกติ (DNA cross-link) และทำให้เซลล์มะเร็งตาย

ไซโคลฟอสฟาไมด์ ใช้รักษาโรคมะเร็งต่าง ๆ เช่น

มะเร็งต่อมน้ำเหลือง (malignant lymphomas) ,

โรคฮอดจ์กิน (Hodgkin’s disease), 

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดลิมโฟไซต์ (lymphocytic lymphoma),  

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดฮีสทิโอไซต์ (histiocytic lymphoma) เป็นต้น

มะเร็งไขกระดูกของพลาสมาเซลล์ (multiple myeloma)

มะเร็งเม็ดเลือดขาว (leukemia) : มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซต์แบบเรื้อรัง (chronic lymphocytic leukemia), มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดแกรนูโลไซต์แบบเรื้อรัง(chronic granulocytic leukemia), มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์และโมโนไซต์แบบเฉียบพลัน (acute myelogenous and monocytic leukemia),  

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสท์แบบเฉียบพลัน (acute lymphoblastic leukemia) ในเด็ก

ไมโคซิส ฟังกอยดีส (mycosis fungoides) อีกชื่อหนึ่งของ cutaneous T-cell lymphoma

มะเร็งเส้นประสาท (neuroblastoma)

มะเร็งรังไข่ชนิดอะดิโนคาร์ซิโนมา (adenocarcinoma of the ovary)

มะเร็งจอตา (retinoblastoma)

มะเร็งเต้านม

ไซโคลฟอสฟาไมด์ อาจใช้เพื่อรักษาโรคมะเร็งอื่นๆได้อีก 

 ดังนั้นหากมีข้อสงสัยควรสอบถามแพทย์หรือเภสัชกรก่อนการใช้ยา

การแพ้ยา

โปรดแจ้งบุคลากรทางการแพทย์หากท่านเคยมีอาการผิดปกติใดๆหรือมี ประวัติการแพ้ยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide)หรือ ส่วนประกอบใด ๆ ในยานี้ รวมทั้งการมีประวัติเคยแพ้สารอื่น ๆ เช่น อาหาร, สารกันเสีย, สี เป็นต้น

อาหารและเครื่องดื่มที่ต้องระวัง

ยาเคมีบำบัดมีผลต่อไขกระดูกทำให้มีการสร้างเม็ดเลือดขาวลดลง ทำให้เสี่ยงต่อการติดเชื้อได้ง่าย ควรรับประทานอาหารที่สะอาด และปรุงสุกเเล้วใหม่ ๆ ควรงดรับประทานผักสด หรือผลไม้ที่รับประทานทั้งเปลือก หากต้องการรับประทานควรล้างให้สะอาดและปอกเปลือกก่อนรับประทาน

หลีกเลี่ยงการดื่มเครื่องดื่มที่มีแอลกอฮอล์ ระหว่างใช้ยานี้

การใช้ในหญิงตั้งครรภ์ 

D Catagory

รายการนี้จัดอยู่ในประเภท 'D' สำหรับสตรีมีครรภ์  กล่าวคือ ยามีความเสี่ยงในการก่อให้เกิดความผิดปกติต่อทารกในครรภ์ 

 อย่างไรก็ตาม อาจใช้ยานี้ได้ หากพิจารณาแล้วว่าประโยชน์จากการใช้ยามีมากกว่าความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์ ดังนั้นการพิจารณาใช้ยาให้อยู่ในดุลยพินิจของแพทย์

โปรดแจ้งแก่แพทย์หากกำลังวางแผนจะมีบุตร เนื่องจากยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) อาจทำให้ทารกในครรภ์เสียชีวิตหรือเกิดทารกวิรูปได้เมื่อให้ยาในหญิงตั้งครรภ์ สตรีวัยเจริญพันธุ์ควรใช้วิธีคุมกำเนิดระหว่างใช้ยานี้

กำลังให้นมบุตร

ยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) สามารถผ่านออกทางน้ำนมได้ โปรดแจ้งแก่แพทย์หากท่านกำลังให้นมบุตร หรือตั้งใจจะให้นมบุตรในระหว่างที่ได้รับยา เนื่องจากอาจทำให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรง จึงไม่แนะนำให้ทารกได้รับน้ำนมมารดาระหว่างใช้ยานี้

เด็ก

 ข้อมูลด้านความปลอดภัยของการใช้ยาในผู้ป่วยเด็กไม่แตกต่างจากการใช้ยาในผู้ป่วยวัยผู้ใหญ่

ผู้สูงอายุ

ควรใช้ยาในผู้ป่วยสูงอายุด้วยความระมัดระวัง และแพทย์อาจมีการปรับขนาดยาในผู้ป่วยประเภทนี้

ยาอื่นที่ใช้อยู่

ถึงแม้ว่ายาบางอย่างไม่ควรใช้ร่วมกัน ในบางกรณีที่จำเป็นอาจใช้ร่วมกันได้ถึงแม้ว่าอันตรกิริยาอาจเกิดขึ้นก็ตาม โดยแพทย์อาจปรับเปลี่ยนขนาดยาหรืออาจมีข้อควรระวังอื่นๆ ที่จำเป็น ท่านต้องแจ้งบุคลากรทางการแพทย์หากท่านกำลังใช้ยาต่อไปนี้ร่วมอยู่ด้วย

แอมโฟเทอริซิน บี (amphotericin B)        

ยาต้านไทรอยด์ (antithyroid agents)

คลอแรมเฟนิคอล (chloramphenicol)      

คอลชิซีน (colchicine)

ฟลูไซโทซีน (flucytosine)           

แกนไซโคลเวียร์ (ganciclovir)

อินเทอเฟียรอน (interferon)        

เมโทเทรกเซต (methotrexate)

พลิคามัยซิน (plicamycin)          

ซิโดวูดีน (zidovudine)

โคเคน (cocaine)          

ไซทาราบีน (cytarabine)

แอซาไทโอพรีน (azathioprine)    

คลอแรมบิวซิล (chlorambucil)

คอร์ติโคสเตอรอยด์ (corticosteroids)      

ไซโคลสพอริน (cyclosporine)

เมอร์แคปโทเพียวรีน (mercaptopurine)   

โพรเบเนซิด (probenecid)

ซัลฟินไพราโซน (sulfinpyrazone)

อัลโลพูรินอล (allopurinol)          

ดิจอกซิน (digoxin)

เอทาเนอเซบท์ (etanercept)       

ไอโดรคลอโรไทอาไซด์ (hydrochlorothiazide)

อินโดเมทาซิน (indomethacin)    

เนวิราพีน (nevirapine)

ออนแดนซีทรอน (ondansetron)  

เซนต์จอห์นเวิร์ธ (St John’s Wort)

ทามอกซิเฟน (tamoxifen)          

ทราสทูซูแมบ (trastuzumab)

วอร์ฟาริน (warfarin)

วัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ชนิดตัวเป็น (influenza virus vaccine, live)

วัคซีนโรคหัดชนิดตัวเป็น (measles virus vaccine, live)

วัคซีนโรคคางทูมชนิดตัวเป็น (mumps virus vaccine, live) 

วัคซีนโรคโปลิโอชนิดตัวเป็น (poliovirus vaccine, live)

วัคซีนโรตาไวรัสชนิดตัวเป็น (rotavirus vaccine, live)         

วัคซีนโรคหัดเยอรมันชนิดตัวเป็น (rubella virus vaccine, live)

วัคซีนโรคฝีดาษ (smallpox vaccine)       

วัคซีนไทฟอยด์ (typhoid vaccine)

วัคซีนโรคอีสุกอีใส (varicella virus vaccine)        

วัคซีนไข้เหลือง (yellow fever vaccine)

วัคซีนป้องกันวัณโรค (BCG vaccine)

ปัญหาความเจ็บป่วยอื่นที่ท่านเป็นอยู่อาจส่งผลต่อการใช้ยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) ท่านควรแจ้งแพทย์หากท่านมีภาวะเหล่านี้ร่วมด้วย เช่น

โรคอีสุกอีใส หรือ

โรคงูสวัด อาจทำให้โรครุนแรงขึ้น

โรคที่เกี่ยวกับระบบภูมิคุ้มกัน

ภาวะเลือดจาง หรือ

โรคติดเชื้อต่างๆ ยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) จะลดภูมิคุ้มกันของร่างกาย

โรคตับหรือไต

การใช้ที่ถูกต้อง

ยานี้ต้องใช้ภายใต้การดูแลของแพทย์

ระหว่างได้รับยานี้ ท่านควรปฏิบัติตามคำแนะนำของแพทย์หรือเภสัชกรอย่างเคร่งครัด

ยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) อาจทำให้ท่านมีอาการคลื่นไส้อาเจียน หากทนไม่ได้ ท่านต้องแจ้งแพทย์หรือพยาบาลที่ดูแล

ในขณะที่ได้รับยาควรดื่มน้ำให้มาก ประมาณ 2-3 ลิตรต่อวัน เว้นแต่ว่าได้รับการจำกัดน้ำ และปัสสาวะบ่อย ๆ เพื่อลดโอกาสเกิดอาการข้างเคียงต่อกระเพาะปัสสาวะ

ควรมาตรวจตามแพทย์นัดเพื่อติดตามผลการรักษาเป็นระยะ และให้ได้รับยาตามแผนการรักษา การได้ยาไม่ครบ หรือระยะเวลาไม่ตรงกำหนด ก่อให้เกิดผลเสียต่อการรักษา ถ้ามีเหตุจำเป็นต้องเลื่อนระยะเวลาการให้ยา ควรแจ้งแพทย์ก่อนทุกครั้ง

ยาเม็ด

กลืนยาทั้งเม็ดแล้วดื่มน้ำตามมาก ๆ ไม่ควรเคี้ยว บด หรือแบ่งเม็ดยา

ยาฉีด

สารละลายยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) เตรียมโดยเภสัชกร ใช้สำหรับฉีดเข้าหลอดเลือดดำ หรืออาจจะฉีดเข้ากล้ามเนื้อ, เข้าช่องท้อง หรือช่องเยื่อหุ้มปอด โดยแพทย์หรือพยาบาลผู้มีความเชี่ยวชาญในการให้ยาเคมีบำบัด

ขนาดยา

ขนาดยาของยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) ขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายอย่าง เช่น น้ำหนัก ส่วนสูงของผู้ป่วย ชนิดและระยะของโรคมะเร็งที่ผู้ป่วยเป็น รวมทั้งผลการตอบสนองต่อยาของผู้ป่วยแต่ละราย  

โดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญจะเป็นผู้วิเคราะห์ แนะนำ และกำหนดเวลา และมีเภสัชกรผู้เตรียมยาเคมีบำบัด ตรวจสอบขนาดยาที่ท่านได้รับ เพื่อความปลอดภัยสูงสุดของผู้ป่วย  

นอกจากนี้ความถี่ของการให้ยาไซโคลฟอสฟาไมด์ อาจแตกต่างกันขึ้นอยู่กับสูตรยาที่ใช้ และสภาพร่างกายของผู้ป่วย เช่น ทุกสัปดาห์ หรือทุกเดือน บางครั้งอาจต้องหยุดยาชั่วคราว เพื่อให้ร่างกายมีเวลาพัก และซ่อมแซมเซลล์ปกติให้แข็งแรงพอที่จะให้ยาในครั้งต่อไปได้

เมื่อลืมใช้ยา

หากท่านลืมรับประทานยาข้ามมื้อที่ลืมและรับประทานยาต่อในมื้อถัดไปในขนาดยา ปกติ โดยไม่ต้องเพิ่มขนาดยาเป็นสองเท่า และแจ้งให้แพทย์ทราบ

การเก็บรักษา

เก็บยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) ในภาชนะบรรจุจากผู้ผลิต ไว้ใที่อุณหภูมิ 25° องศาเซลเซียส

ป้องกันแสง

เก็บในภาชนะปิดสนิทให้พ้นมือเด็ก

ทิ้งยาเมื่อยาหมดอายุ

ข้อควรระวัง

ยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) มีผลต่อไขกระดูกทำให้มีการสร้างเม็ดเลือดขาว เกล็ดเลือด และเม็ดเลือดแดงลดลง ทำให้เสี่ยงต่อการติดเชื้อได้ง่าย หรือภาวะเลือดออกง่าย

ควรหลีกเลี่ยงการพบปะกับคนที่เป็นหวัด หัด สุกใส วัณโรค มีไข้ หรือติดเชื้ออื่นๆ  

หากมีอาการผิดปกติ ได้แก่ ไข้สูง หนาวสั่น ปัสสาวะแสบขัด เจ็บคอ ท้องเสีย เหนื่อยหอบผิดปกติ ควรรีบพบแพทย์ และแจ้งแพทย์ทุกครั้งว่าท่านกำลังรักษาด้วยยาเคมีบำบัดอยู่

ระหว่างที่ได้รับการรักษาด้วยยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) ท่านไม่ควรได้รับวัคซีนใด ๆ โดยไม่ได้แจ้งแพทย์ เนื่องจากยาทำให้ภูมิคุ้มกันของท่านลดลง และมีโอกาสติดเชื้อจากวัคซีนที่ท่านได้รับ  

นอกจากนี้บุคคลที่ท่านอาศัยอยู่ด้วยก็ไม่ควรได้รับวัคซีนโปลิโอ เพราะอาจทำให้ท่านได้รับเชื้อไวรัสโปลิโอได้

ควรพบแพทย์ทันทีถ้าท่านมีเลือดออกผิดปกติ ปัสสาวะหรืออุจจาระเป็นเลือด ควรระมัดระวังการใช้ไหมขัดฟัน หรือไม้จิ้มฟัน และแจ้งทันตแพทย์ทุกครั้งว่าใช้ยานี้อยู่

มะเร็งอื่นๆ (second malignancies) อาจเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) เดี่ยวๆ หรือร่วมกับยาต้านมะเร็งชนิดอื่น โดยส่วนมากมักเกิดกับกระเพาะปัสสาวะ และระบบการสร้างเม็ดเลือด เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดต่างๆ และมักพบในผู้ป่วยที่ได้รับยาเพื่อรักษามะเร็งของเม็ดเลือดหรือโรคทางภูมิคุ้มกันอื่นๆ ที่ใช้ยาในระยะยาว โดยอาจเกิดหลังจากหยุดยาไปแล้วหลายปีก็ได้

ยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) รบกวนการสร้างไข่ (oogenesis) และการสร้างอสุจิ (spermatogenesis) จึงทำให้เกิดภาวะเป็นหมันได้ทั้งเพศชายและเพศหญิงที่ใช้ยา โดยขึ้นอยู่กับขนาดยา ,ระยะเวลาที่ใช้ยา และภาวะการทำงานของต่อมเพศในขณะที่ได้รับยา และยาไซโคลฟอสฟาไมด์มักทำให้เกิดภาวะไม่มีประจำเดือนในช่วงที่ใช้และยาหลังจากที่หยุดยาแล้วก็อาจทำให้มีบุตรยากหรือเป็นหมันถาวร

ยาไซโคลฟอสฟาไมด์ (cyclophosphamide) อาจทำให้เกิดกระเพาะปัสสาวะอักเสบมีเลือดออก (hemorrhagic cystitis) เนื่องจากยาเปลี่ยนเป็นสารที่ชื่อว่า อะโครเลอิน (acrolein) ซึ่งขับออกทางปัสสาวะและทำลายเยื่อบุทางเดินปัสสาวะ 

ซึ่งป้องกันได้โดยการดื่มน้ำให้มากกว่าปกติ ปัสสาวะบ่อยๆ ไม่กลั้นปัสสาวะ เพื่อลดระยะเวลาที่อะโครเลอินสัมผัสกับทางเดินปัสสาวะ และยังสามารถใช้ยาเมสนา (mesna) เพื่อป้องกันการเกิดกระเพาะปัสสาวะอักเสบมีเลือดออกได้

อาการไม่พึงประสงค์

ยาอาจทำให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์บางอย่างที่ไม่ต้องการ ซึ่งอาการเหล่านี้ไม่ได้เกิดกับผู้ใช้ยาทุกราย แต่หากเกิดอาการไม่พึงประสงค์ขึ้นควรได้รับการรักษาที่เหมาะสม

ก. แจ้งแพทย์หรือพยาบาลผู้ดูแลทันทีหากมีอาการต่อไปนี้

พบบ่อยมาก

 ไอหรือเสียงแหบ, ไข้หรือสั่น , ปวดบั้นเอว, ประจำเดือนขาด, ปัสสาวะแสบขัด

การรับยาขนาดสูง และ/หรือเป็นเวลานาน

ปัสสาวะเป็นเลือด, สับสน,ภาวะกายใจไม่สงบ, หัวใจเต้นเร็ว, ปวดข้อ, อ่อนเพลียผิดปกติ

พบน้อย

อุจจาระดำหรือมีเลือดปน ,มีเลือดออกผิดปกติหรือมีจ้ำเลือด

พบน้อยมาก

ปัสสาวะบ่อย, ปวด บวม แดงบริเวณที่ฉีดยา, แผลในปาก, ตัวเหลือง ตาเหลือง

ข. อาการไม่พึงประสงค์อื่น ๆ อาจเกิดขึ้นได้โดยไม่จำเป็นต้องได้รับการรักษา  

อาการไม่พึงประสงค์เหล่านี้จะหายไปในระหว่างการรักษาหรือหยุดยาไปแล้วเนื่อง จากร่างกายจะปรับตัวเข้ากับยา ควรปรึกษาแพทย์หรือเภสัชกรถ้าอาการข้างเคียงเหล่านี้เกิดขึ้นติดต่อกันนาน หรือรบกวนการใช้ชีวิตประจำวันของท่าน

พบบ่อยมาก

 ผิวหนัง หรือเล็บมีสีคล้ำขึ้น , เบื่ออาหาร, คลื่นไส้อาเจียน

พบไม่บ่อย

ท้องร่วง หรือปวดท้อง, ปวดศีรษะ, เหงื่อออกมาก, ผื่นลมพิษ

ยานี้อาจทำให้ผมร่วงขณะใช้ยา หลังจากหยุดยาแล้วผมจะกลับมางอกตามปกติ

ค. อาการข้างเคียงอื่นๆ นอกเหนือจากที่ระบุไว้อาจเกิดขึ้นในผู้ป่วยบางราย หากท่านสังเกตเห็นอาการข้างเคียงอื่น ๆ ควรปรึกษาแพทย์หรือเภสัชกร

กลุ่มยา

ยานี้จัดอยู่ในกลุ่มยาต่อไปนี้  Alkylating agents, antineoplastic agents

ยาที่เกี่ยวข้อง

ยานี้เกี่ยวข้องกับยาต่อไปนี้

Busulfan, Carmustine , Chlorambucil , Dacarbazine, Ifosfamide, Melphalan, Mitomycin or Mitomycin-C , Temozolomide

ชื่อทางการค้า

 ยานี้มีชื่อทางการค้าต่อไปนี้

Cycloxan injection (โซโคลซาน ยาฉีด),

Cycloxan tablet (โซโคลซาน ยาเม็ด),

Alkyloxan inj. (อัลคิลอแซน ยาฉีด),

Endoxan 1 g. injection (เอนด๊อกซาน 1 กรัม ยาฉีด),

Endoxan 200 mg injection (เอนด๊อกซาน 200 มก. ยาฉีด),

 Endoxan 500 mg injection (เอนด๊อกซาน 500 มก. ยาฉีด),

Oncomide 200 injection (ออนโคไมด์ 200 ยาฉีด),

Endoxan tablet (เอนด๊อกซาน ยาเม็ด),

Ledoxan tablet (ลีโดซาน ยาเม็ด),

Onkophos 200 injection (ออนโคฟอส 200 ยาฉีด),

 Onkophos 500 injection (ออนโคฟอส 500 ยาฉีด),

Onkophos 1000 injection (ออนโคฟอส 1000 ยาฉีด),

 Oncomide 1000 injection (ออนโคไมด์ 1000 ยาฉีด),

Oncomide 500 injection (ออนโคไมด์ 500 ยาฉีด)

ข้อมูลนี้ไม่สมบูรณ์ ยานี้อาจจะยังมีชื่อทางการค้าอื่นที่ไม่ได้แสดงในนี้ หรือชื่อทางการค้าที่แสดงในนี้อาจจะไม่อนุญาตให้จำหน่ายแล้ว

ที่มาของข้อมูล : healthy.in.th/drug/cyclophosphamide ร่วมเขียนโดย ไตรรัตน์ แก้วเรือง

ตรวจสอบโดย โพยม วงศ์ภูวรักษ์

เขียนเมื่อ 06 กันยายน 2553 แก้ไขล่าสุดเมื่อ 12 ธันวาคม 2553

ยาที่ใช้ในการรักษา SLE : Cyclosporine

 Cyclosporine

คุณสมบัติทางเคมีของ cyclosporine

Cyclosporine สามารถเขียนได้หลายชื่อ ได้แก่ Ciclosporin, Cyclosporin A, CsA, และ CyA

cyclosporineเป็น polypeptide ที่มีลักษณะโมเลกุลเรียงกันเป็นวงประกอบด้วยกรดอะมิโน 11 ตัว มีน้ำหนักโมเลกุลเท่ากับ 1202 

แยกได้เป็นครั้งแรกในปี ค.ศ. 1971 จากเชื้อรา Tolypocladium inflatum gams  cyclosporine จากธรรมชาติมี 25 ชนิด และอนุพันธ์อีกกว่า 2000 ชนิด

อนุพันธ์ที่ถูกนำมาใช้ในคนอย่างแพร่หลาย คือ cyclosporine A ซึ่งพบว่ามีฤทธิ์แรงที่สุดและให้ผลทางคลินิกดีที่สุด ในบรรดา cyclosporine ใดๆ รวมทั้ง cyclosporine A analogue ด้วย

Cyclosporine มีฤทธิ์เป็นกลาง ละลายไขมันได้ดี โดยสามารถละลายได้ใน  methanol  ethanol  acetone  ether  และ chloroform และละลายได้เล็กน้อยในน้ำและ saturated hydrocarbon

ข้อบ่งใช้

Cyclosporine มีข้อบ่งใช้ที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาในประเทศสหรัฐอเมริกา ดังนี้ 

1.             ใช้ป้องกันภาวะสลัดกราฟท์จากการปลูกถ่ายอวัยวะ (solid organ transplantation) ได้แก่ หัวใจ  ไต  ตับ

2.             ใช้ป้องกันภาวะ graft-versus-host disease ในผู้ป่วยที่ปลูกถ่ายไขกระดูก (bone marrow transplant disease) เนื่องจาก ไขกระดูกเป็นตัวสร้างเม็ดเลือดทุกชนิด ดังนั้นเมื่อมีการปลูกถ่ายไขกระดูก ไขกระดูกที่ถูกปลูกถ่ายเข้าไปจึงเป็นตัวไปโจมตีร่างกายแทน จึงใช้คำว่า “graft-versus-host disease แทน “graft rejection”

3.             Keratoconjutivitis sicca (โรคตาที่เกิดจากความผิดปกติของการสร้างน้ำตา)

4.             โรคเรื้อนกวาง

5.             โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (rheumatoid arthritis)

กลไกการออกฤทธิ์ (mechanism of action)

Cyclosporine มีฤทธิ์หลายด้าน 

ฤทธิ์ของ cyclosporine ที่ถูกนำมาใช้มากที่สุด คือ ฤทธิ์กดภูมิคุ้มกัน   

cyclosporine ออกฤทธิ์ได้แรงและจำเพาะต่อ lymphocyte โดยเฉพาะ T lymphocyte ชนิด T helper cells แต่มีผลน้อยต่อการทำงานของ phagocyte และ hemopoietic stem cells   

cyclosporine ไม่ได้เป็น lymphocytoxicity เพราะกระบวนการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของ lymphocyte จะกลับคืนได้หลังหยุดยา   

รวมทั้งไม่มีผลเป็น mutagen  กลไกการออกฤทธิ์จะออกที่ T helper cells  โดยยับยั้งกระบวนการสร้าง interleukin-2 (IL-2)  IL-3  IL-4  interferon-(IF-) และ tumor necrotic factor-(TNF-)  

 แต่ไม่มีผลต่อ IL-1, TNF- (ซึ่ง TNF- นั้นสร้างโดย antigen presenting cells และ macrophage) ออกฤทธิ์ โดยไปจับกับ cyclophillin (CpN) ทำให้ไปยับยั้งกระบวนการที่จะสร้าง interleukin-2 ในนิวเคลียส 

โดยจะออกฤทธิ์เมื่อเซลล์อยู่ในระยะ G0 หรือ G1 ใน ระยะแรกๆเท่านั้น ซึ่งเป็นระยะภายหลังการเกิด T cell activation แล้วพบว่า cyclosporine จะไปยับยั้งกระบวนการขั้นตอนแรกที่เกี่ยวข้องกับ signal transduction ผ่านเซลล์เมมเบรน  และกระบวนการ calcium influx ซึ่งทำให้แอนติเจนแปลกปลอม

 (ซึ่งอาจเป็น alloantigen จากอวัยวะที่ปลูกถ่ายเข้าไป) สามารถจับกับ T cell receptor 

แต่กลไกการออกฤทธิ์จริงๆยังไม่ทราบแน่ชัด cyclosporine ไปยับยั้งการสร้าง activation protein ที่ทำหน้าที่ขนส่งข้อมูลจาก ไซโตพลาสซั่มสู่นิวเคลียส 

หรือ อาจจะเป็นว่า cyclosporine ไปออกฤทธิ์ยับยั้งที่นิวเคลียสเลย โดยยับยั้งตัวที่กระตุ้นการสร้าง lymphokines นอกจากนี้ยังพบว่า cyclosporine ที่ขนาด 10-1000 mcg/Lจะยับยั้ง T cytotoxic cell-precursorsได้ร้อยละ 90 

ซึ่งเป็นผลโดยอ้อมจากจากการที่ T helper cells ถูกยาขัดขวางไม่ให้หลั่ง IL-2 ส่วนผลต่อ T suppressor cells นั้นพบว่า cyclosporine กระตุ้น T suppressor cells ซึ่งผลอันนี้เองทำให้ไปยับยั้ง T cytotoxic cells ในที่สุด 

ผลของ cyclosporine ต่อระบบภูมิคุ้มกัน พบว่าเป็นผลโดยอ้อม คือ ยับยั้งการนำเสนอ แอนติเจน (ในความเข้มข้นมากกว่า 1 mg/L) ยับยั้งกระบวนการกลืนกิน แอนติเจนโดยวิธี phagocytosis ยับยั้งการกระตุ้น B cell ซึ่งอาศัย T cell เป็นต้น 

นอกจากนี้ยังมีผลต่อ accessory cells คือ รบกวนปฏิกิริยาระหว่าง T lymphocyte และ macrophage และลดการทำงานของ macrophageทำให้ effector limb ของระบบภูมิคุ้มกันทำงานน้อยลง ผลต่อ thymus คือ ยับยั้งการทำงานของ thymus  grand และยับยั้ง programmed cell death  

ซึ่งอาจมีผลทำให้ผู้เปลี่ยนไตที่ได้รับ cyclosporine อยู่ มีระยะพักฟื้น (recovery phase ) หลังเกิดไตวายเฉียบพลันนานกว่าปกติ  cyclosporine มีผลน้อยต่อ natural killer cells และไม่มีผลต่อการสร้างเม็ดเลือดอื่นๆ

FIGURE : Sites of action of available immunosuppressants that inhibit the three-signal model of T-cell activation and proliferation.

 

ข้อดีของ cyclosporine

1              ออกฤทธิ์จำเพาะเจาะจงต่อภูมิคุ้มกันที่ทำหน้าที่สลัดกราฟ์ คือ T cell โดยไม่รบกวนภูมิคุ้มกันระบบอื่นๆ ดังนั้น อาการข้างเคียงที่เกิดจากการกดภูมิคุ้มกันอื่นจึงเกิดน้อย

2              ไม่ได้ทำลายหรือเป็นพิษต่อเม็ดเลือดขาว เมื่อหยุดให้ยาเม็ดเลือดขาวสามารถทำงานปกติได้

3              เพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ

4              ไม่ต้องเสี่ยงต่อผลข้างเคียงของ steroid หรือเสี่ยงน้อย

5              ไม่กดไขกระดูก ทำให้เม็ดเลือดชนิดอื่นๆ เช่น เม็ดเลือดแดง เกร็ดเลือด ทำงานได้อย่างปกติ

ข้อเสียของ cyclosporine

1              มีความผันแปรทางเภสัชจลนศาสตร์มาก ยกตัวอย่างค่า bioavailability ของยารูปแบบดั้งเดิม มีค่าไม่แน่นอนมีค่าตั้งแต่ 5-90%

2              มีช่วงการรักษาแคบ

3              มีผลข้างเคียงที่รุนแรง เช่น เป็นพิษต่อไต อาจทำให้ผู้ที่ได้รับการปลูกถ่ายไต ไตวายอีกครั้งได้

4              การประเมินว่า ไม่ได้ผลการรักษาหรือเกิดพิษทำได้ยาก โดยเฉพาะในผู้ที่ได้รับการปลูกถ่ายไต จะต้องส่งผลตรวจที่ยุ่งยากมากขึ้น

รูปแบบยา

1.             รูปแบบดั้งเดิม (conventional formulation-Sandimmune®)

                •             Oil-based oral solution 100 mg/mL = 50 mL

                •             Soft gelatin capsule 25 & 100 mg

                    

               

2.             New formulation-Neoral®

                •             Microemulsion

                  

3.             Injection 50 mg/ml , 1 and 5 ml

เภสัชจลนศาสตร์

                 

การดูดซึม

Cyclosporine ส่วนใหญ่ถูกดูดซึมช้าๆที่ลำไส้เล็ก  การดูดซึมเป็นแบบ “zero order” คือ การดูดซึมจะคงที่ไม่ขึ้นกับปริมาณยา แต่จะขึ้นกับระยะเวลาของยาที่ทางเดินอาหาร(gut transit time)และน้ำดีเป็นหลัก  เนื่องจาก cyclosporine มีคุณสมบัติที่ละลายได้ดีมากในไขมัน ดังนั้นการดูดซึมต้องอาศัยน้ำดีและไขมันเป็นตัวช่วย

                                 

Cyclosporine มี bioavailability แตกต่างกันมากตั้งแต่ร้อยละ 5-90 ค่าเฉลี่ยประมาณร้อยละ 30  มีการศึกษาในผู้ป่วยปลูกถ่ายไตบางราย ซึ่งได้รับยารับประทานขนาดเดิมที่วัดห่างกัน 1 สัปดาห์ อาจแตกต่างกันได้ถึง 80 เท่า

ความสัมพันธ์ที่ไม่แน่นอนระหว่างขนาดยาที่รับประทานกับระดับยาในเลือดนี้เป็นส่วนหนึ่งของปัญหาในการปรับขนาดยาให้ผู้ป่วย ความแตกต่างนี้ขึ้นกับวิธีที่ใช้วัดระดับcyclosporine ในเลือด และระยะเวลาตั้งแต่การบริหารยา 

ถ้าใช้วิธี high performance liquid chromatography (HPLC) จะได้ค่าต่ำกว่าวิธี radioimmunoassay (RIA) ซึ่งใช้ polyclonal antibody ถึงร้อยละ 25 เนื่องจากวิธี RIA จะวัดรวม metabolite ของ cyclosporine ด้วย ในขณะที่วิธี HPLC ค่อนข้างจำเพาะต่อcyclosporine เอง   

นอกจากนี้ระยะเวลาตั้งแต่บริหารยาจนระดับยาในเลือดสูงสุด(Tmax) มีค่าแตกต่างกันได้มากในแต่ละบุคคล ตั้งแต่ 1-8 ชั่วโมง (ค่าเฉลี่ย 3.5 ชั่วโมง)ทั้งนี้เป็นเพราะมีความแตกต่างกันในด้านการทำงานของระบบย่อยอาหารและระดับน้ำดี ในแต่ละคนมีค่าไม่เท่ากัน 

ในผู้ป่วยบางคนอาจพบจุดที่มีระดับยาสูงสุดครั้งที่ 2 (second peak) ห่างจากจุดแรก 6 ชั่วโมง อธิบายปรากฏการณ์นี้จากการที่น้ำดีช่วยในการดูดซึมcyclosporine 

ดังนั้น ถ้าบริหารยาพร้อมอาหารอาจจะกระตุ้นการหลั่งน้ำดีและทำให้มี second peak ของ cyclosporineได้ การบริหารยา cyclosporine พร้อมอาหารก็อาจทำให้การดูดซึมของยาเพิ่มขึ้น  เท่าเดิม  หรือลดลงได้ 

ทั้งนี้เพราะอาหารมีผลที่ซับซ้อนต่อbioavailabilityของยาหลายด้าน  เช่น  มีผลต่อการละลายของตัวยา  การเคลื่อนไหวของลำไส้  ระบบการทำงานของเอนไซม์  และการไหลเวียนโลหิตในลำไส้ 

อย่างไรก็ตามข้อมูลส่วนใหญ่ยังแนะนำให้รับประทาน cyclosporine พร้อมอาหาร เพื่อเพิ่มการดูดซึมของยา การดูดซึมของยาจะเพิ่มขึ้นหากได้รับร่วมกับUrsodeoxycholic acid หรือ ได้ยา cyclosporine ในรูปแบบ microemulsion   

การดูดซึมยาจะลดลงถ้ามีภาวะดังต่อไปนี้ คือ biliary diversion ได้รับยา cholestyramine  ภาวะน้ำดีหยุดหลั่ง (cholestasis)  ภาวะอุจจาระมันเยิ้ม (steatorrhea) ภาวะตับอ่อนทำงานบกพร่อง  การเคลื่อนไหวของลำไส้เพิ่มขึ้น  เป็นต้น  

 หลังการปลูกถ่ายไต ค่า bioavailability จะลดลง และจะค่อยๆเพิ่มขึ้นจนเท่ากับก่อนผ่าตัดใน 6 เดือน  ยังไม่ทราบสาเหตุแน่ชัดของปรากฏการณ์นี้ ส่วนผู้ป่วยinflammatory bowel disease การดูดซึมยาผ่านทางเดินอาหารจะลดลง

ปัจจัยที่มีผลต่อการดูดซึมยาได้แก่

                                (1) ระยะเวลาหลังการเปลี่ยนถ่ายไต พบว่า bioavailability ของยาจะลดลง หลังจากเปลี่ยนถ่ายไตภายใน 3เดือน   แต่หลังหลังจากเปลี่ยนถ่ายไต 6 เดือน bioavailability มีค่าเท่าเดิมไม่เปลี่ยนแปลง

                                (2) การไหลเวียนของน้ำดี  เนื่องจาก cyclosporine ถูกดูดซึมในรูป micelle ซึ่งมีน้ำดีเป็นตัวช่วย  ปกติน้ำดีจะถูกขับออกทาง T tube  เมื่อ T tube เกิดการตีบตันจะทำให้น้ำดีไหลเข้าไปทาง ทางเดินอาหาร แล้วไป form micelle กับ cyclosporine  มีผลทำให้การดูดซึมของ cyclosporine เพิ่มขึ้น ในสภาวะที่มีการobstructionของBile flow (จะมี t- bilirubin สูงกว่าปกติ) พบว่า clearance ของ cyclosporine จะลดลง

                                (3) การทำงานของตับ ในผู้ป่วยโรคตับ bioavailabilityจะลดลง1-3 เท่า เพราะการสร้างและ หลั่งน้ำดีลดลง ทำให้การดูดซึม cyclosporine ลดลง

                                (4) สภาวะของระบบทางเดินอาหาร

- ในสภาวะท้องร่วงจะทำให้การดูดซึมของ cyclosporine ถูกรบกวน

                                - ยาที่มีผลต่อ GI motility และ gastric emptying time  เช่น metoclopramidde จะเพิ่ม GI motility ทำให้มี gastric emptying time สั้นลง  ทำให้มีการดูดซึมยาได้มากขึ้น

                                - ความยาวของลำไส้เล็ก ถ้าลำไส้เล็กยาว จะทำให้ bioavailability เพิ่มขึ้น

                                - อาหารที่มีไขมันสูงจะทำให้bioavailability เพิ่มขึ้น

                                (5) สภาวะโรค ในผู้ป่วย cystic fibrosisและเบาหวาน จะทำให้ bioavailability ลดลง เสี่ยงต่อการปฏิเสธอวัยวะ

พบว่า cyclosporineในแบบยากินทั้งชนิดแคปซูลและน้ำมีbioavailability เท่ากัน แต่มีค่าต่ำกว่าในรูปแบบยาฉีด 

   คิดเป็นอัตราส่วน bioequivalence ของยากินต่อยาฉีดเท่ากับ 1:3 ทำให้การบริหารยาในรูปแบบยาฉีดมีโอกาสเกิดผลข้างเคียง ได้มากกว่าในรูปยารับประทาน

  ปัจจุบันมียารูปแบบใหม่ คือ microemulsion ซึ่งเพิ่มการดูดซึมและให้ bioavailability ดีขึ้น โดยค่า AUCของยารูปแบบ microemulsion จะมากกว่ารูปแบบดั้งเดิมร้อยละ 20-50 รวมทั้งค่า Cmax จะมากกว่าร้อยละ 40-106 ค่าbioavailability ที่แน่นอนของยารูปแบบ microemulsion ยังไม่มีการศึกษา

                 

การเปลี่ยนจากรูปแบบดั้งเดิมเป็นรูปแบบ microemulsion

 แนะนำให้เปลี่ยนขนาดแบบ 1:1 คือ ใช้ขนาดเดิมที่เคยใช้ ยกเว้นผู้ป่วยที่มี trough level อยู่ใน high normal range ให้ลดขนาดยาของ  microemulsion formulation ลง 10%

การกระจายตัวของยา

เมื่อยาถูกดูดซึมแล้วจะอยู่ในกระแสเลือดในระยะแรก  โดยจะอยู่ในส่วนของพลาสมา 33-47 %  lymphocyte 4-9%  granulocyte 5-12%   และ erythrocyte 41-58%  ในส่วนของพลาสมานั้นอยู่ในน้ำพลาสมา (plasma water) ประมาณ 1-5 % และ จับกับ plasma protein ประมาณ 40-60 %

โดยพบว่ายาจะจับกับ Lipoprotein ในเม็ดเลือดแดงประมาณ 35-55 % ของทั้งหมด และจับกับ lipoproteinในเม็ดเลือดขาวเท่ากับ 5%  สัดส่วนของ lipoprotein ที่จับ คือ high density lipoprotein (HDL) 34 %  low density lipoprotein (LDL) 10% และ very low density lipoprotein (VLDL) 10%

การจับของ cyclosporine กับเม็ดเลือดแดงจะเพิ่มขึ้นถ้าอุณหภูมิลดลง และจะอิ่มตัวเมื่อระดับยาอยู่ที่35 mg/L คุณสมบัตินี้ทำให้ผลการวัดระดับยาในซีรั่มและพลาสมามีการเปลี่ยนแปลงคลาดเคลื่อน 

โดย cyclosporine บางส่วนจะอยู่ในรูปอิสระ ซึ่งจะไม่มีผลต่อระดับยาและอาการข้างเคียงแต่อย่างใด  การที่ยาจับกับโมเลกุลของไขมันมีข้อดี คือ จะลดผลข้างเคียงของยา 

พบว่าถ้าระดับ serum cholesterol น้อยกว่า 120 mg/L จะเกิดพิษต่อระบบประสาทส่วนกลางได้ ปริมาตรการกระจายของยา มีค่า 4-5 L/kg (ค่าเฉลี่ย 4.5 L/kg) ปัจจัยที่มีผลต่อการกระจายตัวของ cyclosporineได้แก่ ระดับ hematocrit , lipoprotein , cyclophillinเป็นต้น

ผู้ป่วย aplastic anemia ซึ่งมีปริมาณเม็ดเลือดแดงลดลงทำให้การกระจายยาไปในส่วนเม็ดเลือดแดงลดลงด้วย

หลังจากการบริหารยา cyclosporine หนึ่งครั้งจะสามารถพบยาได้ทุกอวัยวะ cyclosporine จึงมีผลข้างเคียงต่อหลายระบบ และถ้าได้รับยาติดต่อกันหลายครั้ง ยาจะยังติดค้างอยู่แม้จะหยุดยาไปนานกว่า 20 วัน 

อวัยวะหรือเนื้อเยื่อที่พบการสะสมของยามากได้แก่ ตับ  ตับอ่อน  เนื้อเยื่อไขมัน  หัวใจ  ปอด  ไต  เนื้อเยื่อประสาท และกล้ามเนื้อ เรียงตามลำดับ  การกระจายนี้จะสัมพันธ์กับระดับ cyclophilin และไขมันในเนื้อเยื่อนั้นๆ cyclosporine เคลื่อนที่ผ่าน blood brain barrier ได้น้อย แต่สามารถผ่านรกและขับออกทางน้ำนมได้ดี

                

 ปัจจัยที่มีผลต่อการกระจายตัวของยาได้แก่  Hematocrit , Lipoprotein content และ body temparature

                                -Hematocrit (Hct)  พบว่า Hct มีความสำคัญกับอัตราส่วนของ c yclosporineใน whole blood ต่อ plasma การเพิ่มของ Hct จะสัมพันธ์ไปในทางบวก กับการเพิ่มระดับของcyclosporine

                                -Lipoprotein content เนื่องจาก cyclosporineจับกับ lipoprotein สูงมากในพลาสมา โดยเฉพาะ HDL ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงระดับของ HDL จะมีผลต่อระดับ cyclosporine ในผู้ป่วย typeV lipoproteinemia จะมีระดับ serum cyclosporineสูงขึ้น

                                -Body temparature เมื่ออุณหภูมิร่างกายเพิ่มขึ้น cyclosporine จะเคลื่อนย้ายจากเม็ดเลือดแดงมายัง พลาสมา เมื่อวัดระดับยาในพลาสมา จะพบว่า มีระดับของ cyclosporine เพิ่มขึ้น

เมตาบอลิสมและการกำจัดยา
 

Cyclosporineถูกย่อยสลายโดยเอนไซม์ cytochrome P450 ในตับ  โดย isoenzyme  หลักที่เกี่ยวข้อง คือ P450 III A1

ซึ่งเอนไซม์ตัวนี้เป็นตัวเดียวกับที่ย่อยสลายยา และฮอร์โมนหลายชนิด เช่น nifedipine , cortisol และ quinidine  

ภายหลังการย่อยสลายแล้วจะได้metabolites อย่างน้อย 25 ชนิด โดยเรียกชื่อเป็น AM1 , AM10 , … , AM19 พบว่า metabolitesเหล่านี้มีการกระจายตัวต่างจาก cyclosporine และยังมีฤทธิ์ของ cyclosporine เหลือประมาณ 10-20 % metabolite ตัวที่สำคัญ คือ AM1, AM9 และ AM4N เพราะออกฤทธิ์กดภูมิคุ้มกันได้ด้วย

การย่อยสลาย cyclosporine พบได้ที่ระบบทางเดินอาหาร (gastrointestinal metabolism)ด้วย เชื่อว่า การเมตาบอลิสมที่ทางเดินอาหารนี้มีผลต่อ first pass metabolism และความแตกต่างใน cytochromeP450IIIA gene expression ของแต่ละบุคคลเป็นเหตุหนึ่งของ variability ที่พบในเภสัชจลนศาสตร์ของ cyclosporine  

การเพิ่มขึ้นของเอนไซม์นี้เป็นเหตุให้มี cyclosporine bioavailabilityที่ต่ำ ในผู้ป่วยโรคตับและไตวาย การบริหารยาอื่นที่ต้องอาศัยเอนไซม์cytochromeในการย่อยสลายอาจมีผลกระทบกับระดับยา cyclosporine ได้ 

เช่น CytochromeP450 inhibitor คือ  ketoconazole , erythromycin , oral contraceptive, calcium channel antagonist จะเพิ่มระดับยา cyclosporine

 

ในขณะที่ cytochrome P450 inducer เช่น rifampin , phenobarbital  , phenytoin , carbamazepine และ valproate จะลดระดับยา

ยาที่ออกฤทธิ์ลดระดับ Cyclosporine

Carbamazepine

Phenobarbital

Phenytoin

Rifampin

Isoniazid               

Cholestyramine

Griseofulvin

Heparin

Meprolol

Nafcillin

Probucol              

 Sodium valproate

Sulfadimidine   sulfamethazine +trimehoprime

sulfamethoxazol +Trimethoprime

Ticlopidine

Warfarin               

Omeprazole

Primidone

ยาที่ออกฤทธิ์เพิ่มระดับ cyclosporine

    

Bromocriptine

Clarithromycin

Danazol

Diltiazem

Erythromycin

Fluconazole

Itraconazole

Ketoconazole

Methylprednisolone

methyltestosterone

Metoclopramide

Nicardipine

Verapamil           Acetazolamide

Amikacin

Amiodarone

Bile salts

Cimetidine

Ciprofloxacin

Colchicin

Digoxin

Estradiol

Framycetin

Imipenam/Cilastin

Josamycin

 Levonorgestrel and Estradiol

Methotrexate

Metronidazole

Nifedipine

Norethindrone and norethisterone

Norfloxacin

Phynylamine

Propafenone

Pristinamycin

Roxithromycin

sulfamethoxazole and trimethoprim

Sulindac

Tobramycin

Vancomycin

Warfarin

ยาที่ให้ร่วมกับ Cyclosporine แล้วมีผลต่อหน้าที่ของไต

Aminoglycoside antibiotic

Melphalan

AmphotericinB

NSAIDs

Diuretic               

Trimethoprim with sulphamethoxazole

Trimethoprim alone

Acyclovir

Ganciclovir

ยาที่ให้ร่วมกับ Cyclosporine แล้วก่อให้เกิดผลข้างเคียงมากขึ้น คือ Lovastatin

อย่างไรก็ตามมิได้เป็นข้อห้ามอย่างเด็ดขาด ในการใช้ยาเหล่านี้ร่วมกับ cyclosporine แต่ต้องระวังเพราะระดับ cyclosporineอาจมีการเปลี่ยนแปลงได้มาก 

นอกจากนี้ไม่ควรใช้ยาที่อาจมีผลต่อการทำงานของไตร่วมกับ cyclosporine เช่น  Aminoglycoside , melphalan, amphotericin B , NSAIDs, lovastatin (เคยมีรายงานพบ myolysis อย่างรุนแรง) ปัจจัยอื่นที่มีผลต่อเมตาบอลิสมของ cyclosporine ได้แก่ อายุ  โรคตับ  circadian  variation

                 

ปัจจัยที่มีผลต่อการเปลี่ยนแปลง cytochrome P450 isoenzyme

                               -พันธุกรรม จะขึ้นกับโครงสร้างของ cytochrome P450 isoenzyme

                                -อายุ เช่น เด็กจะมีการกำจัดยาสูงกว่าผู้ใหญ่

ปัจจัยที่มีผลต่อการกำจัดยา ได้แก่

                                -การสร้างและหลั่งน้ำดี เนื่องจาก cyclosporine จะถูกกำจัดโดยทางน้ำดีเป็นหลัก

ปัจจัยที่มีผลต่อ pharmacodynamic ของยา Cyclosporine

                                (1) Drug-Drug interaction ได้แก่

                                -Enzyme inhibitor  เช่น ยา erythromycin , ketoconazole , fluconazole , diltiazem , nicardipine จะทำให้ความเข้มข้นในเลือดของcyclosporine

                                -Enzyme inducer  เช่น phenytoin , Phenobarbital, Isoniazid, Rifampin จะทำให้ความเข้นข้นของ cyclosporine ในเลือดลดลง

                                -Azathioprineจะมีผลทำให้ความเข้มข้นของ cyclosporine ในเลือดลดลง ซึ่งยังไม่ทราบกลไกการเกิดที่แน่ชัด

                                -Allopurinol จะมีผลทำให้ความเข้มข้นของ cyclosporine ในเลือดลดลง  โดยallopurinal จะไปลดmetabolism ของ cyclosporine

                                -Sulfamethoxazole + Trimethoprim  จะมีผลทำให้ความเข้มข้นของ cyclosporineในเลือดเพิ่มขึ้น ซึ่งยังไม่ทราบ กลไกการเกิด drug interaction ที่แน่ชัด

                                - Grapefruit  juice พบว่าเมื่อให้ grapefruit juice ร่วมกับ oral cyclosporine จะมีผลทำให้ระดับ cyclosporine เพิ่มขึ้น  เนื่องจาก grapefruit  juice มีผลไปยับยั้ง enzyme cytP450 3A

                                -Serum lipid parameters พบว่า triglyceride , total cholesterol และ apoB จะมีความสัมพันธ์ในเชิงเส้นตรงในทางบวกกับระดับยาcyclosporineในผู้ป่วยปลูกถ่ายไตที่ได้รับimmunosuppressive agent 3 ตัวร่วมกัน คือ cyclosporine, azathioprine และ prednisolone หลังจากการเปลี่ยนถ่ายไตได้ 6 เดือน

การขับยา

Cyclosporine น้อยกว่าร้อยละ 1 ถูกขับออกทางปัสสาวะในรูปเดิม

อัตราการกำจัดในเด็กจะสูงกว่าในผู้ใหญ่ ร้อยละ40 และยังมีการดูดซึมยาน้อยกว่าผู้ใหญ่ ร่วมกับมีปริมาตรการกระจายยาเพิ่มขึ้นทำให้เด็กต้องใช้ยาในขนาดที่สูงและถี่กว่า   

อัตราการกำจัดจะลดลงในผู้สูงอายุ  ผู้ที่เป็นโรคตับและผู้ที่มี LDL ต่ำ  ส่วนผู้ที่มี bilirubin  alanine aminotrasferaseในเลือดสูงผิดปกติ ควรได้รับยาห่างออกไป     

ยาโดยส่วนใหญ่ร้อยละ 90ของยาถูกขับออกทางน้ำดี    มีเพียงส่วนน้อย คือ ร้อยละ 1  ที่ถูกขับทางปัสสาวะ  ขนาด cyclosporine ที่ทำให้ได้ระดับยาหนึ่งๆในผู้ป่วยที่มีไตเสื่อม  จะไม่เปลี่ยนแปลง แต่มักต้องใช้ระดับยาที่ค่อนข้างต่ำเพื่อหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงทางไต

ผลข้างเคียงของ Cyclosporine

Cyclosporineมีผลข้างเคียงต่อหลายระบบที่สำคัญได้แก่ ไตและผิวหนัง และที่พบบ่อย คือ ขนดก (ร้อยละ 58)  เหงือกหนา(ร้อยละ  52)  มือสั่น (ร้อยละ 30)  ผลข้างเคียงอย่างอื่นมีน้อยพบได้ไม่ถึงร้อยละ 10   อาจพบ Serum Creatinine สูงขึ้นได้  ร้อยละ 30 ใน ร้อยละ 33.3ของผู้ป่วยที่ได้รับยาส่วนใหญ่ผู้ป่วยมักทนยาได้ดี อื่นๆ เช่น ความดันโลหิตสูง

กล่าวโดยสรุป คือ Cyclosporine เป็นยาที่มีความผันแปรทางเภสัชจลนศาสตร์มาก เนื่องจากมีปัจจัยที่เกี่ยวข้องและมีผลกระทบต่อเภสัชจลนศาสตร์มาก ไม่ว่าจะเป็นการเกิดอันตรกิริยาต่อกันระหว่างยา สภาวะโรค อาหาร ดังนั้น จึงต้องทำการวัดระดับยา cyclosporine และมีการติดตามอย่างเหมาะสม

ที่มา : ภญ. อ. รจเรศ หาญรินทร์.การตรวจตราติดตามวัดระดับยา cyclosporine ในเลือด  (Therapeutic drug monitoring of cyclosporine)